氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的MTK1活化需要MTK1的氧化和還原。將細(xì)胞用H2O2處理指定的時間。細(xì)胞提取物在非還原條件下進行電泳，并用抗Myc抗體進行免疫印跡（上圖）。免疫沉淀的Myc-MTK1在還原條件下進行電泳，并用抗P-MTK1或抗Myc抗體（中間和底部）進行探測。圖片來源：東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所

在老齡化社會中，正在進行各種研究以探索活性氧與與衰老相關(guān)的疾病，例如癌癥，慢性炎性疾病和代謝綜合征之間的關(guān)系。

一個研究小組在醫(yī)學(xué)科學(xué)的東京日本大學(xué)研究院，由Mutsuhiro Takekawa教授為首，已發(fā)現(xiàn)一種新的機制，是引起通過檢測細(xì)胞反應(yīng)的氧化應(yīng)激在人體內(nèi)。MTK1 SAPKKK被認(rèn)為是一種新型的人類氧化應(yīng)激傳感器，可以感應(yīng)體內(nèi)過量的活性氧并將該信息傳遞給細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。這項研究的結(jié)果發(fā)表在2020年6月24日的《科學(xué)進展》上。

MTK1 SAPKKK感知細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)并將其轉(zhuǎn)導(dǎo)為SAPK信號傳導(dǎo)

生命有機體通過氧氣呼吸獲得生命活動所需的能量。然而，已知在該過程中在人體中產(chǎn)生活性氧作為副產(chǎn)物。

活性氧的過量產(chǎn)生會導(dǎo)致細(xì)胞受損，并引起各種疾病，例如衰老，癌癥，慢性炎性疾病（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等），代謝綜合征和神經(jīng)退行性疾病。因此，認(rèn)為人體具有用于感測并適當(dāng)?shù)仨憫?yīng)由活性氧的過量產(chǎn)生引起的氧化應(yīng)激狀態(tài)的機制。但是，詳細(xì)的機制尚不清楚。

MTK1和ASK1 SAPKKKs都是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的SAPK信號傳導(dǎo)的主要介體。但是，它們具有不同的時間和劑量響應(yīng)特性。雖然ASK1對氧化應(yīng)激快速而敏感地做出反應(yīng)，并誘導(dǎo)SAPK的早期和短暫激活，但MTK1對氧化應(yīng)激較不敏感，而被緩慢激活。但是，一旦MTK1被激活，它可以引起延長的SAPK激活，從而決定細(xì)胞命運的決定。GARD，GADD45結(jié)合和氧化還原傳感器域。圖片來源：TAKEKAWA Mutsuhiro

細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來響應(yīng)氧化應(yīng)激，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的p38和JNK MAPK（SAPK）途徑，但其潛在機制仍不清楚。研究團隊報告說，MTK1 SAPKKK充當(dāng)氧化應(yīng)激傳感器，可感知細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)并將其轉(zhuǎn)化為SAPK信號傳導(dǎo)。

氧化應(yīng)激后，MTK1迅速被氧化，隨后在進化保守的半胱氨酸殘基處逐漸還原。這些偶聯(lián)的MTK1的氧化還原修飾引發(fā)其催化活性。

基因敲除實驗表明，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的SAPK信號傳導(dǎo)是由兩個SAPKKKs MTK1和ASK1的協(xié)同激活介導(dǎo)的，它們具有不同的時間和劑量響應(yīng)特征。

他們發(fā)現(xiàn)，MTK1介導(dǎo)的氧化還原傳感系統(tǒng)對于延遲和持續(xù)的SAPK活性至關(guān)重要，并決定了細(xì)胞命運決定，包括細(xì)胞死亡以及巨噬細(xì)胞呼吸爆發(fā)期間的IL-6產(chǎn)生。他們的研究結(jié)果描述了一種分子機制，通過該機制，細(xì)胞可以在波動的氧化還原環(huán)境下產(chǎn)生最佳的生物反應(yīng)。

有關(guān)研究的詳細(xì)信息，請參見論文。

THP-1細(xì)胞感染了表達(dá)兩種針對MTK1（＃1或＃2）的不同shRNA的逆轉(zhuǎn)錄病毒。對感染的細(xì)胞進行藥物選擇，合并并通過免疫印跡分析MTK1表達(dá)（左）。用酵母聚糖刺激指定的MF達(dá)指定的時間。使用qRT-PCR分析IL-6 mRNA的表達(dá)水平（右）。圖片來源：?TAKEKAWA Mutsuhiro

應(yīng)用于癌癥，代謝綜合征的治療

東京大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的竹川教授說：“這項研究揭示了人體氧化應(yīng)激反應(yīng)機制的一部分。MTK1分子中的Cys殘基對于其功能至關(guān)重要。氧化應(yīng)激傳感器不僅在人類中而且在各種各樣的脊椎動物中都高度保守，并且在進化上也保守了MTK1介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。這強烈暗示了該機制是各種脊椎動物所共有的。”

該研究小組希望，這項研究的結(jié)果將在將來用于開發(fā)與活性氧有關(guān)的各種疾病的治療劑，例如癌癥，慢性炎癥性疾病和代謝綜合征。這些結(jié)果是與日本大阪大學(xué)微生物疾病研究所的Hiroaki Miki教授合作獲得的。